약학과 김인수 교수 연구팀, 아세탈의 신규한 반응성을 활용한 

4중 연속고리 약물 분자구조 합성법 제시
     - 화학분야 세계적 학술지 ‘Angewandte Chemie' 6월호에 발표 -

약학대학 김인수 교수 연구팀(제1저자: 이희영 석사과정)은 아세탈의 신규한 반응성을 활용한 4중 연속고리 약물 분자구조를 합성하는 새로운 방법론에 대한 연구결과를 화학분야의 세계적 학술지 Angewandte Chemie (IF = 12.102) 6월호에 발표하였다.

아세탈(acetal)은 카르보닐기 또는 히드록시기를 보호하기 위한 시약으로, 한 개의 탄소에 두 개의 에테르 결합을 가지고 있는 화합물이다. 김인수 교수 연구팀은 전통적으로 알데하이드(aldehyde)의 전구체 및 보호기로 사용되어 온 아세탈(acetal)을 이용하여 탄소-수소 결합의 직접적인 알릴화 및 분자 내 [3+2] 고리화 반응을 통해 의약품의 핵심골격으로 알려져 있는 4중 연속고리 화합물을 제조하는 합성법을 세계 최초로 제시하였다. 

특히 개발된 합성법은 루테늄 촉매를 활용하여 2중 고리 출발물질로부터 단일단계 반응을 통해 4중 연속고리 화합물을 제조하는 방법으로 높은 생산 수율과 입체선택성을 보이는 합성법으로 평가할 수 있다. 합성된 4중 연속고리 화합물은 다수의 항암제에서 발견되는 핵심 구조로, 특히 질소 원자 두 개가 연속적으로 연결된 피라졸리딘온(N,N-bicyclic pyrazolidin-3-one) 골격구조를 합성할 수 있는 혁신적인 합성방법으로 각광받고 있다. 또한 현재 의약품으로 사용되고 있는 에스트론(호르몬제)과 셀레콕시브(소염진통제)의 레이트스테이지 구조변환 반응을 성공적으로 적용하여 의약화학 연구 및 제약 공정 연구에서 매우 유용하게 적용될 수 있을 것으로 기대된다.

김인수 교수는 “이번 연구결과는 탄소-수소 직접적인 변환반응에 기반한 아세탈의 새로운 반응성 발견”이라며 “본 연구는 의약품 개발의 불루오션이라 할 수 있는 4중 연속고리 약물 분자구조 설계 및 신규 물질 도출을 위한 새로운 대안을 제시한 것이라 할 수 있으며, 기존 다단계의 합성공정에 기반한 제조방법을 획기적으로 개선한 최적의 합성공정이 될 수 있을 것이다”라고 설명했다.

이 연구는 과학기술정보통신부(장관 유영민)와 한국연구재단(이사장 노정혜)이 추진하는 기초연구실지원사업(BRL) 및 중견연구자지원사업의 지원으로 수행되었다.

[그림1] 루테늄 촉매(녹색으로 표시)에 의해 알릴화 반응이 일어난 후 이어 [3+2] 고리화 반응이 일어나 4중 연속고리 화합물이 합성되는 반응식임. 아래로 향하는 그림은 구체적인 반응 메커니즘으로써 지향기로 작용하는 azomethine imine의 오르쏘 위치에 존재하는 탄소-수소(분홍색으로 표시) 결합이 루테늄 촉매에 의해 끊어진 후, 아세탈로부터 형성된 옥소늄 이온(oxonium ion)이 루테늄 촉매에 의해 삽입되어 루테늄을 포함하는 8각 고리가 형성되고 아세테이트 이온(OAc)이 도입된 후 베타-O-제거반응이 일어나면 알릴화가 완성됨. 이어 분자 내 [3+2] 고리화 반응을 통해 4중 연속고리 화합물이 합성될 수 있음을 설명하는 그림임.

아래 녹색 점선 밑에 있는 그림은 본 반응을 이용하여 현재 의약품으로 사용되고 있는 에스트론(호르몬제)과 셀레콕시브(소염진통제)를 각각 레이트스테이지 구조변환을 통해 합성한 화합물의 구조임.