폐암(Lung cancer)은 전 세계적으로 높은 사망률을 보이는 암으로, 유전적 변이와 다양한 외부 인자들에 의해 발병 및 진행이 유도된다. 특히 폐암의 대부분을 차지하는 비소세포 폐암(NSCLC)은 다양한 유전자 변이가 주요 원인이다. 따라서 폐암 환자 유전자 데이터는 폐암 발병 및 진행 원인과 인자 규명, 그리고 치료법 제시에 활발하게 활용되고 있다.

Protein tyrosine kinase 2 (PTK2)는 암세포 이동, 생존, 증식, 그리고 세포외기질과의 상호작용에 중요한 역할을 하는 비수용체 단백질 티로신 키나제이다. Epidermal growth factor receptor (EGFR)은 암세포 성장, 분화, 생존 등을 조절하는 신호를 전달하는 수용체 티로신 키나제로서, 특히 비소세포폐암(NSCLC)에서 중요한 치료 타겟이다. EGFR 돌연변이는 세포 증식을 촉진하며, 이를 표적으로 하는 EGFR 티로신 키나제 억제제(TKIs)는 NSCLC 치료제로 사용되지만, 항암 치료 과정에서 EGFR TKI에 대한 저항성이 발생할 수 있다. Toll-like receptors (TLRs)는 선천 면역체계의 중요한 구성 요소로, 병원체 관련 분자 패턴(PAMPs)을 인식하고 면역 반응을 촉진한다. 암 미세환경에서 TLRs는 면역 세포와 암세포 간의 상호작용을 조절하며, 일부 연구에서는 TLRs가 암 세포의 생존과 성장을 촉진하는 것으로 보고되었다. 하지만, 이들 간의 상호 조절 기능에 대한 연구는 미흡하며, 또한 임상적 측면에서 PTK2, EGFR, TLRs의 발현 및 상호 조절 작용이 폐암 환자의 생존에 미치는 영향은 명확하지 않았다.

본 연구팀은 폐암 환자 유래의 암 조직 및 정상 조직에서 얻은 유전자 데이터를 활용하여 PTK2의 발현이 폐암 세포 증식 및 암세포 형성에 큰 영향을 미칠 수 있음을 확인하였다. 또한 유전자 발현 및 임상 정보 분석을 통해 폐암 환자 암세포에서 PTK2 발현이 EGFR 및 TLRs 발현과 연관성이 있으며, 이는 암환자의 생존과도 밀접한 관련이 있음을 확인하였다. 이러한 연관성에 관한 과학적 증거를 제시하기 위해 본 연구에서는 CRISPR-Cas9 gene editing method, in vitro cancer progression assay, 3D tumor spheroid assay, in vivo xenografted NSG mouse assay 등을 활용하였으며 (그림1), 그 결과 PTK2가 EGFR 및 TLRs에 의한 폐암 발달 및 형성을 조절함을 확인하였다. 또한 PTK2의 활성 억제제를 이용하여 이들에 의한 폐암 발달 및 형성에 미치는 효능을 검증하였다. 본 연구결과는 향후 폐암 치료 전략 수립에 있어서 EGFR 및 TLR 신호를 표적으로 하는 바이오마커 개발에 중요한 이정표가 될 수 있으며, 이는 향후 환자 맞춤형 정밀의학 분야에서 새로운 항암 치료 전략 수립에 기여할 것으로 기대된다.

본 연구는 김지영 학생(성균관대학교 의과대학 석박통합과정), 신지혜 학생(성균관대학교 의과대학 석박통합과정), 김미정 박사(성균관대학교 의과대학)가 연구에 기여하였다. 연구결과는 개인 맞춤 의학 및 바이오마커 분야 저명 국제 학술지인 Biomarker Research(IF: 11.1, JCR CATEGORY in MEDICINE 상위 7%)에 게재되었다. 본 연구는 중견연구자지원 사업 및 기초 연구실 사업을 통해 수행되었다.

논문명: PTK2 is a potential biomarker and therapeutic target for EGFR- or TLRs-induced lung cancer progression via the regulation of the cross-talk between EGFR- and TLRs-mediated signal. (Biomark Res. 2024 May 31;12(1):52)

저자: 김지영 (제1저자, 석박통합과정), 신지혜 (석박통합과정), 김미정 (성균관대학교 의과대학), 이기영 (교신저자, 성균관대학교 의과대학 교수).

그림 1 : 새로운 Protein tyrosine kinase 2 (PTK2) 폐암 치료 타겟 제시