생명물리학과 김인기, 박별리, 박종찬 교수 연구팀은 파킨슨병 연구에 활용할 수 있는 메타렌즈 기반 3차원 대면적 광음향 현미경(photoacoustic microscopy) 기술을 개발했다.

광음향 이미징 기술은 빛과 초음파를 결합한 하이브리드 시스템으로, 펄스 레이저를 생체 조직에 조사해 빛을 흡수한 분자가 열팽창을 통해 생성하는 초음파 신호를 검출하는 영상 기법이다. 빛은 생체 조직 내에서 산란이 크기 때문에 깊은 부위의 이미징이 제한되지만, 초음파는 생체 조직에서 감쇠가 적어 더 깊은 부위까지 도달할 수 있다. 이러한 하이브리드 특성은 광음향 이미징이 광학적 해상도와 초음파의 깊이 투과 능력을 동시에 제공할 수 있도록 한다. 광음향 기술은 이러한 장점덕에 별도의 표지 없이 멜라닌, 혈액, 혈중 산소포화도와 같은 생체 분자 정보를 정밀히 시각화하며, 종양 구조 및 기능 분석, 대사 과정 평가 등 다양한 생의학적 응용 분야에서 활발히 연구되고 있다.

하지만 기존 광음향 현미경은 빛의 초점에서 벗어날수록 신호 강도와 해상도가 감소하는 한계를 지닌다. 이는 일반적인 광학 렌즈로는 초점심도(depth of focus)를 확장하면서 해상도를 유지하기 어렵기 때문이다. 이러한 이유로 광음향 현미경을 통해 스캐닝이 없이 고심도 3차원 영상을 구현하는 것은 매우 어려운 문제로 여겨졌다. 뿐만 아니라 최근 신약 개발 단계에서 필수적인 동물 실험을 대체할 수 있는 기술로 각광을 받고 있는 미니 인공 장기인 오가노이드와 같은 두꺼운 형태의 3차원 바이오 샘플을 광음향 현미경으로 영상화 하는 것 또한 극히 제한 되어왔다.

이를 해결하기 위해 본 연구팀은 빛의 위상 제어를 통해 자유롭게 조절 가능한 메타렌즈를 활용하여 새로운 형태의 광학 렌즈 설계 기술을 개발했다. 초점거리가 다른 렌즈들의 위상지도(phase map)를 단일 렌즈로 결합함으로써, 해상도를 일정하게 유지하면서도 초점심도를 크게 확장한, 마치 빛이 바늘 형태로 회절하지 않고 직진하는 니들빔(needle beam) 생성 메타렌즈를 설계하고, 이산화 티타늄(TiO2) 기반으로 이를 제작하였다(그림 1). 제작된 니들빔 메타렌즈는 회절한계(diffraction limit) 해상도를 유지하면서도 기존 광학 렌즈에 비해 초점심도가 13.5배 이상 길어지는 성능을 구현하였다. 이러한 특성은 기존의 단순 렌즈 설계로는 구현이 어려우며, 본 연구에서 제안한 메타렌즈의 혁신적인 설계 접근법이 이를 가능하게 하였다.

본 연구팀은 퇴행성 뇌질한 중 하나인 파킨슨병의 병리학적 기전 연구를 위해 설계된 메타렌즈를 광음향 현미경에 결합해 니들빔 메타렌즈 기반 광음향 현미경을 개발하였다. 뉴로멜라닌은 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 질환에서 손상되는 주요 분자로, 중요한 바이오마커(biomarker)로 활용된다. 그러나 기존 광학 이미징 기술은 뇌 오가노이드와 같은 광학적으로 불투명한 3차원 조직을 투과하여 내부에 분포하는 뉴로멜라닌의 정량적 분포를 분석하는 데 한계가 있었다. 본 연구팀은 니들빔 메타렌즈 기반 광음향 현미경을 이용해 살아있는 뇌 오가노이드에서 뉴로멜라닌의 3차원 분포를 높은 해상도로 시각화하는데 성공하였다(그림 2).

전뇌(forebrain) 및 중뇌(midbrain) 오가노이드에서 뉴로멜라닌의 분포 차이를 비롯해, 중뇌 오가노이드의 배양 일수에 따른 멜라닌 분포 변화도 실험적으로 확인되었다. 파킨슨병과 같은 퇴행성 뇌질환은 나이가 들수록 발병 확률이 증가하기 때문에, 이러한 결과는 본 연구팀의 기술이 파킨슨병의 병리학적 기전 연구뿐만 아니라 신약 개발 및 약물 반응성 평가에 활용될 가능성을 제시한다. 김인기 교수는 “메타렌즈 광음향 현미경 기술은 뇌 오가노이드에 국한되지 않고, 다양한 유형의 오가노이드를 실시간으로 관찰하는 데도 적용 가능하다”며 “이를 통해 본 기술은 다양한 질병 모델에서 병리학적 메커니즘 연구 및 약물 효능 형가 등 광범위한 생의학적 응용 분야에서 활용될 수 있을 것으로 기대된다”고 설명했다.

본 연구 결과는 세계적인 국제학술지인 사이언스 어드밴시스(Science Advances)에 게재되었다. 본 연구는 한국연구재단 STEAM 글로벌융합연구, 뇌과학 선도융합기술개발사업, 세종과학펠로우십 및 신진연구자지원사업 등을 통하여 수행되었다.

※ 논문명: Axially multifocal metalens for 3D volumetric photoacoustic imaging of neuromelanin in live brain organoid

※ 학술지: Science Advances (IF: 12.5)

※ 논문 링크: https://doi.org/10.1126/sciadv.adr0654

▲ 그림1. 초점심도가 확장된 니들빔 (Needle beam) 메타렌즈 및 이를 활용한 뇌 오가노이드 이미징 기술

▲ 그림2. 니들빔 메타렌즈 기반 뇌 오가노이드 내 3차원 멜라닌 분포의 광음향 이미징

▲ 그림3. 파킨슨병 연구를 위한 메타렌즈 기반 뉴로멜라닌 정량화