화학공학/고분자공학부 박재형-조슈아잭맨 교수 공동 연구팀, 종양 유래 엑소좀 붕괴 펩타이드 발굴

- 면역관문억제제-펩타이드 병용치료를 통해 종양 치료효과 대폭 상승 기대

▲ (왼쪽부터) 박재형 교수, 조슈아잭맨 교수, 신솔 박사과정생, 고혜원 박사(한국생명공학연구원)

화학공학/고분자공학부 박재형 교수 연구팀(공동 제1저자 신솔, 고혜원)이 조슈아잭맨 교수 연구팀과 함께 종양세포가 분비하는 세포 유래 소포체인 엑소좀(exosome)*을 인식하고 붕괴시켜 항암면역치료 효능을 대폭 높여주는 펩타이드를 발굴하여 면역관문억제제*의 효능을 크게 향상시키는 병용치료 기술을 제안하였다.

 * 엑소좀(exosome) : 세포에서 분비되는 나노사이즈(30~200nm)의 이중지질막 형태로 이루어진 작은 소포체. 수용세포의 증식 및 활동에 영향을 미칠 수 있음.

 * 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor) : 암세포를 파괴하는 세포 독성 T세포의 활성을 유도하는 항체기반 면역치료제.

3세대 항암제로 부각되고 있는 면역관문억제제 기반의 항암면역치료의 경우, 암세포 자체를 공격하던 기존 치료와 달리 체내 면역체계의 특이성, 기억 능력, 적응력을 강화시켜 줌으로써 다양한 암종에 적은 부작용으로 장기적인 항암 효과를 볼 수 있다는 장점이 있다. 하지만, 이러한 혁신적인 치료제도 단일요법으로는 단 15-45%에 불과한 환자만이 효과를 보이고 있어 여전히 많은 사람들이 치료제의 혜택을 보지 못하고 있는 실정이다.

최근 연구에서는 면역관문억제제가 듣지 않는 결정적 요인으로 종양에서 분비되는 엑소좀이 주목받고 있다. 종양 유래 엑소좀은 면역세포의 활성을 조절하여 면역억제성 환경을 조성하는 것으로 알려져 있다. 또한, 표면에 PD-L1*을 발현하고 있어 혈액을 통해 온몸을 순환하면서 세포독성 T세포의 사멸을 유도하고 면역관문억제제를 중화함으로써 기능을 저해하는 것으로 보고되었다.

 * PD-L1(Programmed Cell Death-Ligand 1 Protein): 암세포 표면에 과발현되는 단백질로, T세포가 암세포를 공격 대상으로 인지하지 못하게 하는 대표적인 면역관문 분자.

이에 박재형 교수와 조슈아잭맨 공동 연구팀은 종양 유래 엑소좀의 기능을 억제할 수 있다면 면역관문억제제의 한계를 극복할 수 있을 것이라 판단, 엑소좀을 둘러싼 지질막의 곡률(curvature)을 인식하여 결합하고 붕괴시킬 수 있는 펩타이드(이하 AH-D-펩타이드)를 발굴해냈다. AH-D-펩타이드는 높은 지질막 곡률을 가져 장력이 충분히 큰 300nm 이하 크기의 나노사이즈 소포에는 지질막에 결합하고 공동(pore)을 형성하여 붕괴시킬 수 있는 성질이 있다. AH-D-펩타이드는 크기가 200nm 이하인 엑소좀의 지질막을 붕괴하여, 결국 막단백질을 유리시키고 내부 생리활성 물질을 방출시켜 엑소좀의 기능을 무력화시킨다.

[그림 1] 종양 유래 엑소좀 붕괴 펩타이드(AH-D-펩타이드)와 aPD-1 항체의 치료 기작 개념도

연구진은 발굴한 AH-D-펩타이드가 종양 유래 엑소좀을 붕괴시켜 PD-L1 기능을 효과적으로 억제하고, 이러한 억제 효과가 암세포를 공격하는 세포독성 T 세포의 활성화로 이어짐을 확인하였다. 추가적으로 동물실험을 통해 면역관문억제제와 AH-D-펩타이드의 병용 투여를 해본 결과 T 세포 기반의 항암면역반응이 유발되는 것을 발견하였으며, 결과적으로 병용치료 시 단일요법 대비 종양 치료 효과를 대폭 향상시키고 전이암의 생성을 억제할 수 있음을 검증하였다.

본 연구의 공동 교신저자인 조슈아잭맨 교수는 본교 '글로벌연구플랫폼 조성사업'을 통해 Translational Nanobioscience Research Center(TNRC)를 주도하며, 본 성과를 도출한 것에 대해 "연구팀은 생물물리학, 나노의학, 암 면역치료 등 다양한 분야의 전문지식을 융합하여 종양 유래 엑소좀을 억제하는데 성공했다"며 "이러한 펩타이드 기반 기술의 효과를 실현하고 우리 대학이 항암제 관련 분야의 글로벌 리더로 나아갈 수 있도록 앞으로도 글로벌 연구 협력에 매진하겠다"고 연구 소감을 밝혔다.

[그림 2] AH-D 펩타이드의 엑소좀 기능 억제 및 종양 성장 억제 효능

본 연구성과는 보건복지부와 한국보건산업진흥원이 추진하는 보건의료R&D사업 (국가신약개발)의 지원으로 수행되었고 재료과학 분야 최고 권위 국제학술지 네이쳐 머티리얼스(Nature Materials, IF: 47.6)에 3월 23일 게재되었다.

※ 저널: Nature Materials

※ DOI: https://doi.org/10.1038/s41563-023-01515-2

○ 관련 언론보도

 - 성균관대, 암세포 엑소좀 파괴해 면역관문억제제 효과 높이는 물질 발굴 <한국경제, 2023. 3. 27.>

 - 암세포 엑소좀 파괴해 면역관문억제제 효과 높이는 후보물질 발굴 <뉴스1, 2023. 3. 27.>

 - 韓연구진, '암세포 엑소좀 파괴' 면역치료제 신물질 찾았다 <머니투데이, 2023. 3. 27.>

 - 암세포 엑소좀 파괴하는 면역치료제 신물질 발굴 <메디컬투데이, 2023. 3. 27.>

 - 암세포 엑소좀 파괴하는 면역치료제 신물질 발굴 <의학신문, 2023. 3. 27.>