약학과 권용석 교수, 비대칭 인산 촉매 활용 질소-헤테로고리 화합물의 신규 비대칭 축 조절 반응 개발

- 질소-헤테로고리 골격 비대칭 축 포함 화합물의 접근성 확대 및 신약 개발 활용 기대

▲ 약학과 권용석 교수(왼쪽, 교신저자)와 김아름 박사과정생(오른쪽, 제1저자)

약학과 권용석 교수 연구팀이 비대칭 인산 촉매를 이용하여 N-1, C-2, C-3 위치에 비대칭 축을 갖는 아릴-인돌 화합물의 신규 비대칭 축 조절 반응을 개발했다.

질소-헤테로고리 화합물은 의약학적 활성이 높은 것으로 널리 알려져 있어 이를 효율적으로 합성하기 위한 노력이 이어져 왔다. 또한 신약 개발에서 카이랄성을 조절하는 것은 아주 중요한 문제이다. 질소 헤테로고리의 비대칭 중심을 조절하기 위한 합성법은 기존에 많이 연구되었으나 비대칭 축을 갖는 질소 헤테로고리 화합물의 합성법은 부족하며, 현재까지 알려진 합성법은 적용 가능한 화합물 범위가 좁아 접근성이 좋지 않다는 문제가 있다.

이에 권용석 교수 연구팀은 비대칭 인산 촉매를 이용한 단일 반응으로 아릴-인돌 화합물의 N-1, C-2, C-3 위치의 비대칭 축을 높은 수율과 거울상 이성질체 선택성으로 합성할 수 있는 효율적 합성법을 개발하였다. 본 연구에서 거울상 이성질체 선택성 및 반응 메커니즘을 전자 밀도 함수 계산(DFT Calculation)을 근거로 설명하였다.

본 연구에서 합성한 비대칭 축을 갖는 새로운 골격의 질소-헤테로고리 화합물이 여러 암세포주에서 높은 항암 활성을 띄는 것을 관찰하였다. 거울상 이성질체가 각각 서로 완전히 다른 생물학적 활성을 나타낼 수 있다는 점에서 비대칭 축을 갖는 질소 헤테로고리 화합물이 신약 개발의 약물 골격 다양성 확보 측면에서 매우 중요하다.

▲ N-1, C-2, C-3 위치에 비대칭 축을 갖는 아릴-인돌 화합물의 신규 비대칭 축 조절 반응

권용석 교수는 “이번 연구결과는 기존에 보고된 비대칭 축 조절 합성법의 공통적 한계였던 좁은 기질 범위를 벗어나 현실적으로 다양한 질소-헤테로고리 화합물에 적용시킬 수 있는 합성법을 개발한 것에 의의가 있다”며 “비대칭 축을 갖는 비소세포성 폐암 치료제인 sotorasib과 같은 약물이 이미 FDA의 승인을 받아 시판 중인 만큼, 실질적인 약물 골격 다양성 확보 측면에서 본 연구의 응용이 기대된다”고 밝혔다.

연구팀의 이번 연구 결과는 한국연구재단의 신진연구자지원사업과 기초연구실사업, 국가슈퍼컴퓨팅센터의 R&D혁신지원 프로그램 및 포스코 청암재단의 포스코사이언스펠로십의 지원으로 수행되었으며 세계적 권위의 종합 과학 분야 국제학술지 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications, IF 16.6)에 9월 7일 게재되었다.

※ 논문명: All-round catalytic and atroposelective strategy via dynamic kinetic resolution for N-/2-/3-arylindoles

※ 저자명: 권용석(교신저자), 김아름(제1저자), 이찬희(공동저자), 송자영(공동저자), 이상국(공동저자)

※ DOI: https://www.nature.com/articles/s41467-023-41299-2